È un fattore necessario e sufficiente del processo patologico?

È un fattore necessario e sufficiente del processo patologico?

Nel 1992, John Hardy e Gerald Higgins hanno pubblicato un articolo su Science che concludeva, sulla base delle prove genetiche dei pazienti con sindrome di Down – molti dei quali sviluppano l’Alzheimer tra i 30 ei 40 anni – che l’accumulo di amiloide era il probabile fattore causale della loro demenza. Quelli con sindrome di Down hanno tre copie del cromosoma 21, che ospita il gene della proteina precursore dell’amiloide (APP), invece delle due normali.

Altre prove genetiche si sono accumulate per forme familiari della malattia che indicano la sovrapproduzione e l’accumulo di amiloide come causa principale. Oltre alle mutazioni del gene APP, si è scoperto che anche i cambiamenti nei geni che codificano le proteine ​​presenilina-1 e presenilina-2 sono causali, in particolare le famiglie in Colombia che sono state arruolate in studi epidemiologici e sperimentazioni cliniche. Questi geni sono coinvolti nella produzione di secretasi che scindono l’APP per formare la beta-amiloide.

Stavano aumentando le prove che l’amiloide dovrebbe essere il bersaglio giusto. Sono emerse due principali vie di sviluppo: anticorpi che miravano direttamente agli aggregati amiloidi e farmaci a piccole molecole che inibivano la beta e la gamma-secretasi, due dei tre enzimi coinvolti nella scissione dell’APP.

Testato per l’amiloide

Le crepe hanno iniziato ad apparire nell’ipotesi della cascata amiloide dopo che gli inibitori della gamma-secretasi sono stati bombardati negli studi clinici. Non solo non hanno migliorato la cognizione; hanno avuto effetti collaterali significativi, probabilmente perché l’enzima fende molti altri importanti substrati oltre all’APP.

Quindi, gli studi sugli anticorpi anti-amiloide hanno fallito in pazienti con Alzheimer da lieve a moderato, il più deludente con bapineuzumab, seguito da solanezumab.

Gli investigatori coinvolti in questi studi hanno condotto sottoanalisi che suggeriscono che i farmaci possono funzionare se vengono somministrati abbastanza presto; c’erano segnali che i pazienti con malattia più lieve avevano maggiori benefici.

Ora, molti di questi agenti sono in fase di studio in malattie precedenti, guidati dalla promessa di risultati iniziali dell’aducanumab di Biogen, che viene testato su pazienti con malattia prodromica e lieve a cui è stata confermata l’amiloide nelle scansioni cerebrali.

Ma non tutti sono convinti che questa strategia del-prima-è-meglio possa riscattare l’ipotesi dell’amiloide.

"È una domanda ragionevole a cui rispondere," ha detto John Breitner, MD, MPH, della McGill University. "Prima di abbandonare la tua teoria, dovresti girare ogni pietra. Ma devi chiederti, quando dici zio?"

Alcune aziende stanno anche studiando l’efficacia degli inibitori della beta-secretasi, che prendono di mira un enzima leggermente diverso dalla gamma-secretasi che è anche coinvolto nella scissione della proteina precursore dell’amiloide. I primi risultati erano promettenti, ma gli studi di fase II e III sono ancora in corso.

E se non fosse amiloide?

Altri fattori che hanno gettato una palla curva all’ipotesi dell’amiloide includono la scoperta che circa il 20% dei pazienti che hanno determinati biomarcatori compatibili con l’Alzheimer ma non hanno prove di placche amiloidi sulle scansioni cerebrali.

È vero anche il contrario: da un quarto a un terzo dei pazienti ha accumulo di amiloide nel cervello, ma non presenta alcun sintomo. Questo è stato definito "Alzheimer preclinico" ma il corso della progressione, se ce n’è uno, non è ancora evidente.

Quest’ultimo gruppo è in fase di studio nello studio di prevenzione A4, che cerca di arruolare 1.000 pazienti di età pari o superiore a 70 anni che soddisfano questi criteri.

Sam Gandy, MD, PhD, del Mount Sinai Hospital di New York, ha detto che il processo è "probabilmente l’ultima migliore speranza per l’amiloide come chiave. È improbabile che solanezumab e simili siano sufficientemente utili dopo l’inizio dei sintomi."

I ricercatori stanno iniziando a girare altre pietre – e ce ne sono molte, in diverse fasi di sviluppo. Questi includono la fosforilazione e l’accumulo di tau, il metabolismo dei lipidi, la neuroinfiammazione, l’omeostasi del calcio, la risposta autofagica e la cascata mitocondriale.

In effetti, una delle mutazioni più comuni che aumenta il rischio di Alzheimer sporadico è in un gene che codifica per harmoniqhealth.com la clearance del colesterolo. Quelli con la variante del gene APOE4 hanno un colesterolo più alto, ma hanno anche un rischio maggiore di Alzheimer. Questa mutazione, tuttavia, non aumenta definitivamente il rischio di Alzheimer come fanno le mutazioni nei geni APP o PSEN1 / 2.

Knopman osserva che ci sono "molti promettenti meccanismi non amiloidi che potrebbero essere “drogabili”; il campo deve capire quali influenzano il decorso della malattia e i sintomi."

Alcuni esperti sospettano che il trattamento del morbo di Alzheimer comporterà in definitiva una combinazione di terapie su misura per il profilo della malattia personalizzato del paziente.

Zaven Khachaturian, PhD, redattore capo di Alzheimer & Demenza, ha detto il suo giornale ha lanciato un gruppo di lavoro di esperti internazionali per rivalutare tutte le idee prevalenti sull’Alzheimer.

"Non c’è dubbio che ‘amiloide’ sia parte della storia dell’Alzheimer," Khachaturian ha detto a MedPage Today. "Ciò che è in questione, o cosa dovrebbe essere messo in discussione, è dove entra in gioco? Quando e come influisce sulle caratteristiche cliniche della malattia? È un fattore necessario e sufficiente del processo della malattia – cioè l’espressione clinica – o semplicemente un cofattore tra molti altri processi biologici?"

"Il semplice fatto è che alla AAIC15 [la conferenza internazionale dell’Associazione Alzheimer il mese scorso], non ci sono state terapie di successo basate sull’ipotesi dell’amiloide," Ha aggiunto. "Nonostante tutte le giustificazioni offerte per spiegare questi fallimenti da tutti gli apologeti dell’ipotesi dell’amiloide, dobbiamo andare avanti ed esplorare strade alternative per i trattamenti."

Pioniere dell’amiloide: non è ancora finita Due menti sull’amiloide Ultime speranze per l’ipotesi dell’amiloide nell’Alzheimer?

Fonte primaria

Scienza

Fonte di riferimento: Hardy JA, Higgins GA "Morbo di Alzheimer: l’ipotesi della cascata amiloide" Science 1992; 256 (5054) L 184-185.

Fonte secondaria

Comunicazioni sulla ricerca biochimica biofisica

Fonte di riferimento: Glenner GG, Wong CW "Morbo di Alzheimer: rapporto iniziale sulla purificazione e caratterizzazione di una nuova proteina amiloide cerebrovascolare" Biochem Biophys Res Commun 1984; 120 (3): 885-890.

Mentre Paul Aisen, MD, stava facendo notizia il mese scorso per aver segnalato dati positivi per solanezumab alla conferenza internazionale dell’Associazione Alzheimer, è stato contemporaneamente coinvolto in una battaglia legale per accettare un nuovo lavoro e cercare di portare uno dei più grandi progetti nella ricerca sull’Alzheimer con lui.

In una causa intentata presso la Corte Superiore dello Stato della California, il precedente datore di lavoro di Aisen, l’Università della California di San Diego (UCSD), ha affermato che quando si è trasferito in un nuovo istituto di Alzheimer presso l’Università della California del Sud (USC), ha bloccato UCSD fuori dall’accesso amministrativo a un account cloud Amazon.

Quell’account conteneva tutti i dati dell’Alzheimer’s Disease Cooperative Study (ADCS), un’organizzazione ombrello che gestisce diversi importanti studi sul campo.

Aisen è stato costretto a cedere tale accesso all’UCSD da un’ingiunzione della Corte Superiore della California emessa il mese scorso, e ciò è stato prontamente seguito da una contro causa da parte dell’USC secondo cui l’UCSD ha violato la libertà accademica di Aisen. Il nuovo datore di lavoro di Aisen ha anche accusato l’UCSD di altri misfatti, come impedire ad Aisen di accedere alla sua posta elettronica una volta che si è sparsa la voce che avrebbe potuto andarsene.

Pochi esperti di Alzheimer contattati da MedPage Today hanno commentato il caso Aisen, ma la maggior parte di coloro che lo ha fatto ha convenuto che la separazione avrebbe potuto essere gestita in modo molto più amichevole, poiché i ricercatori spesso fanno il salto a nuove istituzioni senza coinvolgere gli uffici legali.

La situazione è diventata una delle guerre più pubblicamente visibili intraprese sui dati degli studi. E, con un percorso poco chiaro per la risoluzione, sta sollevando domande su come ciascuno dei principali studi coinvolti sarà influenzato e quali implicazioni potrebbe avere per la proprietà dei dati dello studio.

Le cause

L’ADCS è nato nel 1991 come partnership tra l’UCSD e il National Institute on Aging (NIA), con l’intenzione di aiutare a sostenere studi che altrimenti non avrebbero ricevuto finanziamenti. I primi sforzi includevano la valutazione di composti come vitamina E, melatonina e farmaci antinfiammatori in vari aspetti della malattia di Alzheimer.

Leon Thal, MD, ha guidato questi sforzi fino alla morte durante il pilotaggio del suo aereo personale nel 2007. Poiché Aisen era già profondamente coinvolto in ADCS, è stato reclutato per diventare il suo nuovo leader.

Sotto la guida di Aisen, l’ADCS – funzionando efficacemente come quella che alcuni descrivono come un’organizzazione di ricerca a contratto (CRO) – è cresciuto fino a supervisionare diversi importanti studi per un totale di $ 100 milioni in circa 70 centri negli Stati Uniti, tra cui lo studio A4 e l’Alzheimer’s Disease Neuroimaging Studio dell’Istituto (ADNI).

Ma secondo la denuncia dell’USC, Aisen ha detto che l’UCSD non ha fornito gli strumenti per gestire efficacemente l’ADCS. Così, quando l’USC ha fatto la sua offerta, che includeva uno stipendio annuo di $ 500.000, Aisen ha accettato, portando con sé 30 membri del personale, inclusi il personale informatico e di biostatistica e altri amministratori.

L’UCSD afferma che Aisen ha quindi bloccato i suoi ricercatori dall’accesso ai dati dello studio; lo stato della California gli ha ordinato di restituire quelle password. L’USC ha seguito con la propria causa legale che accusava la UCSD di aver violato la libertà accademica di Aisen e di aver bloccato Aisen fuori dalla sua posta elettronica lo scorso maggio quando ha chiarito che se ne sarebbe andato.

La causa dell’USC afferma anche che l’UCSD ha cercato di convincere Aisen a firmare un "Giuramento di fedeltà" promettendo efficacemente che non avrebbe consegnato i dati ADCS alla USC – una mossa che il nuovo datore di lavoro di Aisen dice è incostituzionale.

Impatto sulle prove

Nel frattempo, alcune delle prove individuali all’interno della rete hanno cominciato a scegliere da che parte stare.

Eli Lilly ha annunciato in un comunicato stampa che trasferirà il contratto dello studio A4 alla USC, consentendo ad Aisen di rimanere l’investigatore principale. Lo stato della migrazione di quel processo, tuttavia, non è ancora chiaro.

Secondo la causa della USC, altri tre processi lo hanno fatto "ha annunciato la decisione di trasferirsi o è in procinto di trasferirsi" i loro studi all’USC, inclusi lo studio ADNI, lo studio SNIFF e lo studio FYN.

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